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Síndrome Ictérico – Artículo

Síndrome Ictérico – Artículo

By: Emmanuel Valle Ramírez

Síndrome Ictérico

Definición

Concepto Clínico de Síndrome Ictérico
El síndrome ictérico comprende  el Conjunto de síntomas y signos que aparecen cuando la bilirrubina se eleva en sangre por encima de los 2-3 mg/dl (42.8 a 51.3 μmol/L) y se deposita en los tejidos, entre la semiología encontrada el dato cardinal o pivote para hablar de síndrome ictérico es la presencia de Ictericia que es la pigmentación amarilla de la piel, escleras, membranas mucosas y plasma que resulta de la acumulación en los tejidos de bilirrubina, un pigmento producto del metabolismo de la hemoglobina.
Los demás síntomas y signos asociados dependerán, en gran medida, de la causa subyacente a la elevación de la bilirrubina, por lo que se encuentra una gama amplia desde inespecíficos (fiebre, anorexia, malestar general, dolor difuso abdominal, prurito, etc.) hasta datos casi específicos de una causa (dolor en hipocondrio derecho con Murphy positivo, anemia, sangrado evidente, etc.) y, al mismo tiempo, puede existir un cuadro clínico que sólo se componga de ictericia (Sx. Ictérico asintomático).

Para entender la aparición de la ictericia tenemos que conocer el metabolito que se eleva para la aparición de éste síndrome.

Bilirrubina

La bilirrubina es un tetrapirrol que es el producto final de la degradación del grupo Hem, en un adulto sano la producción diaria de bilirrubina es alrededor de 4 mg/kg. (200 a  300 mg.). El 80-90% proviene del catabolismo de la hemoglobina de glóbulos rojos viejos  dañados que sufren la acción fagocítica mononuclear en el sistema retículo endotelial localizado en el bazo, hígado y médula ósea.

El 10-20% restante, proviene de otras fuentes como eritropoyesis inefectiva (destrucción prematura de precursores de eritrocitos en la médula ósea) y de hemoproteínas tales como mioglobina, citocromo P-450, catalasas, peroxidasas y triptofano pirolasas.

Independiente de la fuente, la enzima microsomial hem oxigenasa oxida el hem a biliverdina. Esta reacción controla la tasa de producción de bilirrubina. Luego la biliverdina reductasa, una enzima citosólica, cataliza la reducción de biliverdina a bilirrubina. Esta bilirrubina no conjugada o indirecta es insoluble en agua, debido a que la bilirrubina libre es tóxica para los tejidos, se liga firmemente a la albúmina (2:1), este complejo no es filtrado por el glomérulo, por lo tanto no se encuentra en la orina.

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La  bilirrubina es captada a través de las fenestraciones del endotelio sinusoidal, el complejo albúmina-bilirrubina pasa al espacio de Disse, siendo captado y disociado en la membrana sinusoidal del hepatocito y pasa por transporte activo. Varios transportadores han sido propuestos pero no existe mucho en la bibliografía sobre cuáles son, uno probable es el polipéptido transportador de aniones orgánicos(OATP-2).

Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina se mantiene en solución unida a varias glutation-Stransferasas, antes llamadas ligandinas. En el hepatocito ocurre la conjugación. La bilirrubina es conjugada con una o dos moléculas de ácido glucorónico para formar mono o diglucoronato de bilirrubina respectivamente. Esto ocurre por la enzima uridin difosfato glucoroniltransferasa (UDPGT) localizada en el retículo endoplásmico y en la cubierta nuclear del hepatocito. Estos productos, mono o diglucoronato de bilirrubina, son altamente hidrosolubles y son excretados activamente a través de la membrana plasmática canalicular (apical) al canalículo biliar por un proceso transportador dependiente de ATP mediada por una proteína de la membrana canalicular llamada proteína asociada a resistencia a múltiples drogas 2 (MRP2).

La bilirrubina conjugada es excretada junto con otros constituyentes de la bilis. La mayoría de la bilirrubina es deconjugada en el íleon terminal y colon por betaglucoronidasasb bacterianas de la flora fecal a urobilinógeno, un tetrapirrol incoloro. La mayoría del urobilinógeno es oxidado en elcolon a estercobilinógeno un tetrapirrol que le da el color característico a las heces. El uro y estercobilinógeno es excretado en las heces y sólo un 20% del urobilinógeno es absorbido en el íleon y colon, retorna al hígado y es reexcretado con la bilis. Esto se conoce como circulación enterohepática.

Fisiopatología

Hiperbilirrubinemia

Como tal es el aumento en los niveles normales plasmáticos de Bilirrubina (ya sea conjugada o no conjugada) por diversas causas.
Estas causas son la patología subyacente del padecimiento ictérico que crean el síndrome. Se define hiperbilirrubinemia directa cuando la bilirrubina directa o conjugada es del 30% o más de la bilirrubina total e hiperbilirrubinemia indirecta o no conjugada cuando es más del 70%. La Ictericia ocurre con elevación de la bilirrubina que puede ser hasta valores tan altos como 40 mg/dL.

La ictericia se presenta cuando ocurre una o más de las siguientes alteraciones: 1) Producción excesiva de bilirrubina, 2)  Reducción en la captación hepática,

3) Alteración en la conjugación, 4) Reducción en la excreción hepática, 5) Alteración en el flujo biliar, intra o extrahepático. Los primeros tres producen hiperbilirrubinemia no conjugadas (indirecta) y las dos últimas hiperbilirrubinemia conjugadas (directa).

Clasificación

Para poder entender el síndrome ictérico en su totalidad es necesario saber que existen múltiples patologías que pueden ocurrir con elevación de la bilirrubina (directa o indirecta), para no perder la pauta diagnóstica en cualquier paciente con ictericia conviene tener en cuenta dos clasificaciones de la etiología del síndrome ictérico.

 

1) Directa/Indirecta/Mixta: indica la relación entre la elevación de la bilirrubina y el tipo de bilirrubina que se eleva, disminuyendo la cantidad de causas posibles.
Indirecta è Sobreproducción [Anemia hemolítica, eritropoyesis ineficaz, reabsorción de grandes hematomas]
Alteración en la Conjugación [Sx. Gilbert, Crigler Najjar,     Ictericia neonatal, drogas (Cloranfenicol, Pregnandiol)]
Disminución en captación hepática [Sepsis]
Directa èHereditarias [Sx. Dubin Johnson, Rotor, recurrente del embarazo]
Adquiridas [Enfermedad hepatocelular (Hepatitis, Cirrosis), Colestasis, fármacos y sepsis
Obstructivas [Intraductal (cálculos, estenosis, tumores), Extrínseca (Pancreatitis, malignas)]

 

Esta clasificación está basada en los porcentajes de laboratorio, pero no permite el perfecto entendimiento fisiopatológico del síndrome con la causa, y deja de lado algunas de las enfermedades que tienen elevaciones tanto de la directa como la indirecta (Mixtas) pero sin dar una conclusión completa, por lo que existe otra clasificación de las posibles causas de la ictericia:

2)Prehepática / Hepática / Poshepática

Prehepática. Se presenta cuando existe una alteración en el paso de conjugación de la bilirrubina, es decir cualquiera de las causas de un aumento de bilirrubina indirecta vista en la clasificación anterior, una excesiva destrucción de eritrocitos o la incapacidad del hepatocito de conjugarla. Una de las causas mas comunes de la ictericia prehepática es la hemolisis (por ejemplo autoinmune o parasitaria) o el aumento en la tasa de supervivencia de los eritrocitos (como en las talasemias). Otra causa puede ser por anormalidades en la membrane eritrocitaria como en el caso de la esferocitosis hereditaria o anormalidades enzimáticas como en la deficiencia de G6PD. En resumen las causas son: Anemia hemolítica y enfermedades infecciosas como paludismo o alteraciones metabólicas como el síndrome de Crigler Najjar,  Gilbert (déficit de UDPGT).
La Tríada característica en la clínica de una ictericia prehepática se compone de: Ictericia, esplenomegalia y alteraciones sanguíneas de presentación en crisis recidivantes. Casi nunca presenta prurito, no existe coluria y hay una hiperpigmentación de las heces. Esto te permite hacer una distinción clínica desde el interrogatorio sin necesidad de pruebas de invasividad en este punto del diagnóstico (se necesitaran mas adelante para confirmar y dar un resultado más fino).

Hepática. Esta podría ser considerada Mixta, es decir existen procesos que aumentan la bilirrubina conjugada y procesos que aumentan la no conjugada, así como tiempos del proceso patológico que puede cursar primero con el aumento de una y después por la elevación de la otra. Son lesiones orgánicas del hígado que disminuyen su grado de funcionamiento y alteran la conjugación (dando aumento de indirecta) pero la lesión también puede crear un escape de UDPGT creando conjugación extrahepática (fuera del hepatocito) o que quede una población constante de hepatocitos que trabajen para crear un aumento de la bilirrubina conjugada.

Hiperbilirrubinemia no conjugada por proceso Hepático: Sobre todo desordenes en el metabolismo enzimático que afectan a la conjugación dentro del hepatocito, pueden existir diferentes grados de hiperbilirrubinemia dependiendo de cada etiología y de la severidad de los mismos.
Causas más frecuentes: Alteración de la captación (Síndrome de Gilbert), disminución en la conjugación (Ausencia o deficiencia de glucoroniltransferasa), hereditaria: (Sindrome de Crigler-Najjar), adquirida (Fármacos, hepatopatía grave) Inmadurez transitoria (ictericia neonatal).

Hiperbilirrubinemia Conjugada:  Las causas predominantes son las colestasis, virus, alcohol y desordenes autoinmunes. La inflamación intrahepática causada por estos procesos afecta al transporte de bilirrubina conjugada, por ejemplo la hepatitis A es un proceso viral autolimitado con síndrome ictérico agudo intrahepático, la B y la C no necesariamente debutan con el síndrome ictérico pero lo presentaran en algún momento de la evolución, el Virus Epstein-Barr puede causar hepatitis con el síndrome. Un grupo especial por su fisiopatología es la cirrosis alcohólica, el alcohol puede afectar directamente la secreción de la bilirrubina causando colestasis y con niveles varios de ictericia. Las principales causas pueden ser resumidas en: Trastornos hereditarios de la excreción (Síndrome de Dubin-Johnson y Rotor), lesión hepatocelular (hepatitis viral, alcohol, cirrosis),  colestasis intrahepáticas, aguda (fármacos, sepsis, embarazo), crónica (cirrosis biliar primaria, sarcoidosis, linfoma). Otra característica a resaltar es si el proceso patológico está ocasionando una lesión hepatocelular directa o canalicular (intra o extrínseca), es decir si existe un compromiso parenquimatoso (hepatitis viral, tóxica o infecciosa) o una incapacidad de paso por los canalículos (cirrosis).

La clínica de la ictericia hepática dependerá de la causa pero tiene en común la presentación de astenia, anorexia, fiebre, coluria desde el inicio del cuadro, y la coloración amarilla-naranja de la ictericia. Si la patología subyacente es muy severa pueden existir síntomas claros de insuficiencia hepática como la encefalopatía, hemorragia grave, ascitis y un aumento de las aminotransferasas (se verá en laboratorios).

Poshepática: Hiperbilirrubinemia conjugada en todos los casos porque el problema ya es posterior a la conjugación, es causado por una obstrucción en las vías biliares. La bilirrubina secretada de forma normal por el hígado encuentra dificultad para llegar al intestino, lo que aumenta la presión de las vías y causa difusión del pigmento a linfáticos, conducto torácico y circulación sanguínea en general dando como resultado un aumento de la bilirrubina conjugada y un síndrome ictérico. Este tipo de ictericia puede ser causada por obstrucciones a nivel de los canalículos biliares en la siguiente forma: Intracanalicular: por cálculos biliares, parásitos (áscaris y fasciola principalmente). Canalicular: por inflamación de las vías biliares o procesos neoplásicos de las mismas. Extracanalicular: por compresión externa de las vías biliares en casos de CA de cabeza de páncreas, vesícula y duodeno.

La colestasis es un síndrome clínico y bioquímico que se produce cuando se altera el flujo biliar. Se prefiere el término de colestasis al de ictericia obstructiva porque en muchas ocasiones no existe una obstrucción mecánica de la vía biliar.

Las causas más frecuentes son la coledocolitiasis y el cáncer de páncreas. Otras causas menos frecuentes son el colangiocarcinoma, la pancreatitis crónica, los pseudoquistes pancreáticos y la colangitis esclerosante. Como presentación clínica es conveniente diferenciar los procesos benignos de los malignos.

Benignos: Fiebre, escalofríos, dolor punzante en hipocondrio derecho, que se irradia a la región escapular derecha y hombro derecho. Ictericia verdínica, prurito y bradicardia frecuentes, el bazo tiende a ser normal, existe hepatomegalia dolorosa y la vesícula biliar no palpable con signo de Courvoisier Terrier normalmente negativo, hay coluria y heces acólicas intermitentes.

Malignos: Anorexia, caquexia, astenia y adinamia, plenitud gástrica, flatulencias y compromiso del estado general. Se presenta ictericia melánica (tinte casi negro), prurito y bradicardia muy frecuentes, hepatomegalia intensa y progresiva, no dolorosa y de consistencia dura. Signo de Courvoisier Terrier positivo, coluria y heces acólicas o hipocólicas en forma constante.

Pruebas de Laboratorio útiles en el diagnóstico.

El perfil hepático básico para el estudio de la ictericia consta de bilirrubinas total y sus fracciones, transaminasas, fosfatasa alcalina. Adicionalmente se puede solicitar gama glutamil transpeptidasa, 5 nucleotidasa, leucina aminopeptidasa, deshidrogenasa láctica, reticulocitos, marcadores virales, cuadro hemático completo, parcial de orina, glicemia, tiempo de protrombina, en casos específicos. Los valores normales de laboratorio varían entre uno y otro; las cifras de fosfatasa alcalina tienen cambios de su valor de referencia según género y edad.

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Estudios hematológicos: La hemólisis como causa de ictericia se puede diagnosticar con el hallazgo de anemia, reticulocitosis, reducción en la haptoglobina, elevación de la deshidrogenasa láctica, prueba de Coombs y el estudio de frotis periférico y de la médula ósea. El frotis periférico en enfermedad hepática no complicada tendrá macrocitosis, codocitos (target cells) y esquistocitos y en enfermedad hepática avanzada tendrá acantocitos (spur cells), equinocitos (burr cells) y crenocitos. En enfermedad hepática hay anemia por múltiples razones como sangrado digestivo, hiperesplenismo, hemólisis, deficiencia de ácido fólico y en caso de alcohólicos, toxicidad del alcohol en la médula ósea. En   hiperesplenismo se verá trombocitopenia y leucopenia y en metástasis al hígado se verá ferropenia o trombocitosis. Habrá leucocitosis en hepatitis  tóxica, hepatitis alcohólica, colangitis, leptospirosis y hepatitis fulminante

Estudios bioquímicos: La elevación de la bilirrubina es variable dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad. En pacientes con hemólisis y función hepática normal rara vez excede 4 mg/dL, En obstrucción biliar por cálculos está elevada hasta 10 mg/dL., en obstrucción biliar por tumor se eleva hasta 30 mg/dL. y se encuentran valores mayores cuando hay además insuficiencia renal o hemólisis.

Los valores más altos de bilirrubina se ven en la anemia a células falciformes.

Hipoalbuminemia se verá en cirrosis, en malnutrición severa, en cáncer y en enfermedad hepática asociada a síndrome nefrótico como en amiloidosis o hepatitis B.

Estudios especiales: La serología de hepatitis viral A, B, C y delta así como de Epstein-barr virus, Citomegalovirus, Echo y Coxsackie permitirán el diagnóstico de infección aguda o crónica por estos virus. La cuantificación de inmunoglobulinas ayudará en ciertas enfermedades hepáticas como la elevación de la IgG en hepatitis autoinmune, IgM en cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria y la IgA en enfermedad hepática alcohólica.

Bilirrubinas. Se define hiperbilirrubinemia directa cuando la bilirrubina directa o conjugada es del 30% o más de la bilirrubina total e hiperbilirrubinemia indirecta o no conjugada cuando es más del 70%.

Aminotransferasas. Catalizan la transferencia del grupo amino alfa del aspartato (AST), o de la alanina (ALT) con el fin de generar ácido oxaloacético y pirúvico,

La AST se encuentra en el citosol y mitocondria de hígado, corazón, músculo esquelético y células sanguíneas mientras que la ALT se ubica únicamente en el citosol del hepatocito y miocito lo que la hace más sensible para diagnóstico de patología hepatocelular. En lesión hepatocelular aumentan más de 5 veces el valor normal, y no guardan relación con la gravedad de la enfermedad. Valores mayores de 1000 ui/l se presentan en hepatitis virales y toxicidad aguda, en contraste a valores muy bajos como en necrosis hepática masiva donde se ha destruido toda la maquinaria enzimática.

La relación AST/ ALT usualmente es menor de 1, pero en el caso de hepatitis alcohólica este valor es mayor de 2 debido a la mayor secreción de AST de las mitocondrias al plasma y la pérdida de ALT por deficiencia de piridoxina situación que complica comúnmente a los alcohólicos. En el caso de descartar alcoholismo la cirrosis debe ser tenida en cuenta. Finalmente se puede afirmar que las transaminasas son marcadores muy sensibles de necrosis hepatocelular en especial la ALT.

Fosfatasa alcalina. Pertenece a un grupo de enzimas presente en varios tejidos como hígado, riñón, intestino, leucocitos, hueso, placenta y algunas neoplasias. Pese a lo anterior el hígado y el hueso son las 2 mayores fuentes de la enzima.

La fosfatasa se encuentra en el epitelio del conducto biliar y cerca de la membrana plasmática del hepatocito, en caso de obstrucción se aumenta su síntesis, esta elevación no se hace evidente hasta 1 o 2 días luego a la obstrucción de la vía biliar y puede permanecer elevada hasta una semana luego a la resolución de la obstrucción

Gama glutamil transpeptidasa. Su  principal utilidad es determinar el origen hepático en el caso de haber un incremento en la fostatasa alcalina.

Pruebas de Imagenología útiles en el diagnóstico.

Después de hacer los análisis de laboratorio necesarios se procede con estudios por imágenes en los cual hay una significativa variedad de posibilidades.

a) Ecografía abdominal: Es probablemente la más utilizada por ser no invasiva, no usar radiación ni agentes de contraste, poder hacerse el estudio en la cama del paciente y su relativo bajo costo. La calidad del estudio depende del operador.

Se puede diagnosticar tumores benignos o malignos dentro y fuera del hígado. Permite determinar las presencia de otras lesiones como abscesos o quistes y la presencia de hipertensión portal (ascitis, esplenomegalia y dilatación de las venas porta y esplénica).

La mayor utilidad en pacientes ictéricos es en determinar si hay obstrucción biliar, determinada por la dilatación de los conductos biliares. Los conductos biliares derecho e izquierdo miden normalmente 1-3 mm. de diámetro y el conducto hepático común mide 8 mm. En pacientes ictéricos se puede determinar obstrucción biliar con una sensibilidad de 55-91% y una especificidad de 82-95%.

Fácilmente se puede determinar la presencia de cálculos en la vesícula biliar, no así de cálculos del colédoco, los cuales se pueden diagnosticar en sólo 30% de los casos.

Ultrasonido nos permite evaluar: Tamaño del hígado.  Diagnóstico de hipertensión portal. Diagnóstico de lesiones focales hepáticas. Diagnóstico de colelitiasis y coledocolitiasis. Diagnóstico de ascitis. Diagnóstico de enf. Pancreáticas. Biopsia hepática dirigida.

Colangiografía retrógrada endoscópica(CPRE). Consiste en canular la papila duodenal por medio de un catéter a través de un endoscopio y opacificar con medio de contraste el árbol biliar y/o pancreático según la necesidad, lo cual permite diagnosticar la causa de la obstrucción de la vía biliar y hasta en el 85% de las ocasiones realizar el tratamiento mediante la extracción de cálculos o de parásitos, o la toma de biopsias y el drenaje en caso de neoplasias.